超烧脑数学模型研究 疫苗如何催发免疫逃逸的病毒, 甚至导致毒力攀升的新品中病毒. 不寒而栗

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与抗菌剂不同,疫苗通常提供进化上强大的保护,并取得了一些着的成功1、2、3。然而,虽然不如抗菌素耐药性那么常见,但确实会发生病原体响应疫苗接种的进化1 , 3 , 22 , 46 , 47 , 48。已确定病原体适应疫苗接种的两种主要适应性途径22: 通过逃避疫苗诱导的免疫反应或通过调整生活史特征,特别是毒力。在这里,我们展示了不同的疫苗保护如何影响疫苗逃逸和毒力的联合进化。当毒力与传播有关时,阻断感染、减少传播和/或增加清除率的疫苗会产生阳性上位性,因此携带疫苗逃逸突变和毒力突变的菌株可能会暂时和长期受到青睐。相比之下,降低毒力死亡率的疫苗会产生负上位性,有利于一种适应性途径或另一种途径,但不会同时支持这两种途径(表1). 相反,如果毒力与清除率相关,则这些预测会略有变化:阻断感染的疫苗不会产生上位性,而提高清除率的疫苗可以根据流行病学产生阳性或阴性上位性(表1)。
从公共卫生的角度来看,最不可取的情况是进化出逃避疫苗免疫力且毒性更强的菌株;当上位性为阳性时会发生这种情况。在这种情况下,动力学对初始条件非常敏感,大量正 LD(应变 EV 过度表示)可以瞬时建立(补充信息7). 这表明如果上位性是正的,随机性和机会更有可能发挥重要的进化作用。通过分解 LD,重组可以防止更具毒性的疫苗逃逸菌株的瞬时进化,而如果这些菌株长期受到青睐,重组会导致突变的顺序固定。通常,疫苗逃逸突变将首先达到准固定,然后是更高毒力的进化。在这种情况下,如果可以“调整”疫苗以在其效力因疫苗逃逸而开始减弱时恢复覆盖率(例如,对于季节性流感),这将迫使病原体不断进化疫苗逃逸而不是变得更具毒性。这表明主动更新疫苗可能是可取的;49 ),最近的技术进步使疫苗能够快速更新和制造(例如,mRNA 疫苗50)。
疫苗逃逸和毒力(负上位性)之间的竞争可能对“通用”疫苗产生影响51 , 52 , 53 , 54。通用疫苗针对比“常规”疫苗更保守的病毒成分,因此有望针对一系列病原体亚型提供更广泛的交叉保护,从而预防和/或减缓抗原逃逸51、53。然而,通用疫苗施加的进化压力尚未完全了解52。迄今为止,模型主要关注通用疫苗减少抗原逃逸的潜力51 , 53并忽略了其他适应性反应(例如,毒力进化)。降低疫苗逃逸的进化可能性(通过减少μ E)可以通过使竞争天平向毒力倾斜(假设μ V也不小)来引起附带的进化损害。重要的是,毒力进化的后果将取决于通用疫苗提供的保护机制。例如,在流感方面,有两大类通用候选疫苗:靶向血凝素蛋白的疫苗55、56诱导广泛保护性 T 细胞免疫反应的疫苗52、53、55. 前一类疫苗预计会阻止感染55而后一类疫苗则不会,而且可能会减少生长、疾病严重程度和感染持续时间52、53、57。尽管这两类疫苗都应降低逃逸的可能性51、53我们的分析表明,通过仅微弱地阻断感染和降低疾病严重程度,诱导广泛保护性 T 细胞免疫反应的疫苗也将有利于选择以增加毒力。更一般地说,理解对通用疫苗的进化反应不应只关注抗原漂移。
SARS-CoV-2 的测序揭示了病毒基因组中多个位点发生的复杂进化动力学。目前试图了解大量 SARS-CoV-2 变体的动态是势不可挡的。然而,不同的变体通常共享相同的突变,例如,影响传播(例如,D614G 58、59 疫苗逃逸(例如,E484K 60、61 。因此,研究突变的动态,而不是变异,可以提供更深入的了解。例如,由于重组在冠状病毒 62 中很常见包括SARS- CoV -2 (例如,参考文献63、64、65), 一个紧迫的问题是它是否会产生一种既具有高度传播性/毒性又表现出疫苗逃逸的变体63 , 66。尽管这是一种令人担忧的可能性,但我们以突变为中心的分析强调,这种变体不需要“更合适”;根据疫苗保护,这两种适应(突变)可能会产生负上位性,因此不受欢迎。事实上,SARS-CoV-2 疫苗提供多方面的保护,减少感染67、68、传染性69、70、毒力68感染持续时间71. 这些保护的相对强度将决定上位性的标志和大小,决定重组变体进化命运的是上位性,而不是“亲本”变体的适应性。事实上,即使逃逸等位基因成本不高,而是与野生型相比增加了传播和/或减少了清除,负上位性仍然可以阻止逃逸等位基因的进化(补充信息6). 此外,除了组合不同的突变外,重组还可以分解突变之间的 LD。由于重组率取决于合并感染的可能性(以及感染密度),因此社交距离、旅行限制或戴口罩等非药物干预措施将降低其重组率。先前的研究表明,使用非药物干预措施应对 SARS-CoV-2 大流行可能会影响季节性流感和呼吸道合胞病毒的流行病学动态72;我们的工作表明,限制重组可能会产生其他进化后果,而不仅仅是限制新变体的产生。
更一般地说,我们在这里开发的框架同样可以应用于涉及多个相互作用基因座的其他情况,例如控制免疫逃逸或补偿性突变不同方面的不同基因座,同时结合人口结构的其他方面,例如空间异质疫苗接种率或宿主之间的其他异质性是直接扩展35 , 73. 此外,我们的多位点模型特别适合理解流行病学动态的随时间变化的扰动,如非药物干预或其他免疫效应(例如,成人疫苗接种、免疫力减弱)将如何反馈瞬态进化动态。因此,该框架有助于解释多个突变的联合进化,并可以为目前用于理解持续的 SARS-CoV-2 大流行的以变异为中心的观点提供补充视角。


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与抗菌素不同,疫苗通常提供强有力的进化保护,并且已经取得了一些显著的成功1,2,3。然而,尽管没有抗菌素抗性那么常见,但病原体对疫苗接种的进化确实发生了1,3,22,46,47,48。病原体适应疫苗接种的两个主要途径已被确认:通过逃避疫苗诱导的免疫反应或通过调整生活史特征,特别是毒力。这里我们展示了不同的疫苗保护是如何影响疫苗逃逸和毒力的联合进化的。当毒力与传播有关时,阻断感染、减少传播和/或增加清除的疫苗会产生正的外显关系,因此同时携带疫苗逃逸和毒力突变的菌株可以在短期和长期内受到青睐。相反,降低毒力死亡率的疫苗会产生负的外显关系,有利于一种适应途径或另一种适应途径,但不能同时进行(表1)。如果将毒力与清除率联系起来,这些预测就会略有变化:阻断感染的疫苗不会产生外显性,而增加清除率的疫苗则会产生正或负的外显性,这取决于流行病学(表1)。

从公共卫生的角度来看,最不理想的情况是出现逃避疫苗免疫的菌株,而且毒性更强;当外显关系为正时,就会出现这种情况。在这种情况下,动态对初始条件非常敏感,大量的正向LD(菌株EV过度代表)可以短暂地积累起来(补充信息7)。这表明,如果外显性为正,随机性和偶然性更有可能发挥重要的进化作用。通过分解LD,重组可以防止毒性更强的疫苗逃逸品系的短暂进化,而如果这种品系在长期内受到青睐,重组会导致突变的连续固定。通常情况下,疫苗逃逸的突变会首先达到准固定,然后是更高的毒力进化。在这种情况下,如果疫苗可以被 "调整 "以恢复其覆盖率,一旦其效力因疫苗逃逸而开始减弱(例如,对于季节性流感),这将迫使病原体不断进化出疫苗逃逸,而不是变得更有毒力。这表明,主动更新疫苗可能是可取的;尽管这在传统技术中可能是不切实际的(例如,更新/生产季节性流感疫苗需要数月时间49),但最近的技术进步使得疫苗可以快速更新和生产(例如,mRNA疫苗50)。

疫苗逃逸和毒力之间的竞争(负表观)可能对 "通用 "疫苗有影响51,52,53,54。与 "常规 "疫苗相比,通用疫苗针对的是更加保守的病毒成分,因此有望对一系列病原体亚型提供更广泛的交叉保护,从而防止和/或减缓抗原性逃逸51,53。然而,对通用疫苗所带来的进化压力并不完全了解52。迄今为止,模型主要集中在通用疫苗减少抗原逃逸的潜力上51,53,而忽视了其他适应性反应(例如毒力进化)。减少疫苗逃逸的进化可能性(通过减少μE)可以通过使竞争平衡向毒力倾斜而引起附带的进化损害(假设μV也不小)。重要的是,毒力进化的后果将取决于通用疫苗所提供的保护机制。例如,在流感中,有两大类通用疫苗候选者:那些针对血凝素蛋白的疫苗55,56和那些诱发广泛保护性T细胞免疫反应的疫苗52,53,55。前一类的疫苗预计会阻断感染55,而后一类的疫苗则不会,反而可能会减少生长、疾病严重程度和感染持续时间52,53,57。尽管这两类疫苗都应减少逃逸的可能性51,53,但我们的分析表明,通过仅弱地阻断感染和减少疾病的严重性,诱导广泛保护性T细胞免疫反应的疫苗也将有利于选择增加毒力。更为普遍的是,理解通用疫苗的进化反应不应仅仅关注抗原漂移。


SARS-CoV-2的测序揭示了在病毒基因组的多个位置发生的复杂的进化动态。目前试图了解众多SARS-CoV-2变体的动态是非常困难的。然而,不同的变体往往有相同的突变,例如影响传播(例如D614G58,59)或疫苗逃逸(例如E484K60,61)。因此,研究突变的动态,而不是变体,可以提供更多的洞察力。例如,由于重组在冠状病毒中很常见62,包括SARS-CoV-2(例如,参考文献63,64,65),一个紧迫的问题是它是否会产生一个既具有高传播性/病毒性又表现出疫苗逃逸的变体63,66。虽然这是一种令人担忧的可能性,但我们以突变为中心的分析强调,这样的变体不一定是 "更合适的";根据疫苗保护的情况,这两种适应性(突变)可能会产生负的外显性,因此不适合结合在一起。事实上,SARS-CoV-2疫苗提供了多方面的保护,减少了感染67,68、传染性69,70、毒力68和感染时间71。这些保护的相对强度将决定外显性的符号和大小,而正是外显性决定了重组变体的进化命运,而不是 "亲本 "变体的适应性。事实上,即使逃逸等位基因没有代价,相反,与野生型相比,它的传播和/或清除率下降,负的外显作用仍然可以阻止逃逸等位基因的进化(补充信息6)。此外,除了结合不同的突变外,重组还能打破突变之间的LD。由于重组的速度取决于共同感染的可能性(以及感染的密度),非药物干预措施,如社会疏远、旅行限制或戴口罩,将减少其速度。以前的工作表明,为应对SARS-CoV-2大流行而采取的非药物干预措施可能会影响季节性流感和呼吸道合胞病毒的流行病学动态72;我们的工作表明,限制重组除了限制新变种的产生外,还可能产生其他进化后果。

更广泛地说,我们在这里开发的框架同样可以应用于涉及多个相互作用的位点的其他情况,如控制免疫逃逸或补偿性突变的不同方面的不同位点,而纳入人口结构的其他方面,如空间异质性的疫苗接种率或宿主之间的其他异质性,都是直接的扩展35,73。此外,我们的多焦点模型特别适合理解流行病学动态的时间变量扰动,如非药物干预或其他免疫学影响(例如,成人的疫苗接种,免疫力减弱)将如何反馈到瞬时的进化动态。因此,这个框架有助于解释多种突变的联合进化,并能为目前用于理解SARS-CoV-2持续大流行的以变体为中心的观点提供补充。
 

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最关键的一段

从公共卫生的角度来看,最不理想的情况是出现逃避疫苗免疫的菌株,而且毒性更强;

当外显关系为正时,就会出现这种情况。在这种情况下,动力学对初始条件非常敏感,大量的正向LD(菌株EV过度代表)可以短暂地积累起来(补充信息7)。这表明,如果外显性为正,随机性和偶然性更有可能发挥重要的进化作用。

通过分解LD,重组可以防止毒性更强的疫苗逃逸品系的短暂进化,而如果这种品系在长期内受到青睐,重组会导致突变的连续固定。通常情况下,疫苗逃逸的突变会首先达到准固定,然后是更高的毒力进化。

在这种情况下,如果疫苗可以被 "调整 "以恢复其覆盖率,一旦其效力因疫苗逃逸而开始减弱(例如,对于季节性流感),这将迫使病原体不断进化出疫苗逃逸,而不是变得更有毒力。

这表明,主动更新疫苗可能是可取的;尽管这在传统技术中可能是不切实际的(例如,更新/生产季节性流感疫苗需要数月时间49),但最近的技术进步使得疫苗可以快速更新和生产(例如,mRNA疫苗50)。
 

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新冠疫苗, 由于广泛的安全问题, 和许多的数据掩藏的可能问题, 丧失了信誉, 以至于, 包括几乎一切国家在内的民众,

不管一开始是不是选择的相信大厂, 现在都倾向于不再相信疫苗.

因此, 三针和之后的四针五针, 疫苗率已经不可避免地插水. 而且, 没有任何现实的可能重新达到高位.

另一方面, 大厂令人极度失望, 针对主要变种, 其开发新一代mRNA的速度远没有达到他们宣传的3个月. 现实是, 辉瑞和莫德纳针对Delta从来就没有成功开发出新苗, 针对奥秘克隆, 耗费了近一年时间, 才推出相对应的疫苗, 而且依然是低效, 没有充分验证的疫苗.

这两点.

加起来, 就符合了数学模型, 病毒变异速度下降, 转而憋出毒力攀升的新品种. 也就是

实际上, 大家都有目共睹, omicron进化出现了固化现象, 也就是进化放缓. 新的品种都没有逃出omicron的品系.

这就是在憋高毒力变种.
 
最后编辑:

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物理防疫: 隔离, 口罩, 与疫苗截然不同.


非药物干预措施,如社会疏远、旅行限制或戴口罩,将减少其速度。以前的工作表明,为应对SARS-CoV-2大流行而采取的非药物干预措施可能会影响季节性流感和呼吸道合胞病毒的流行病学动态72;我们的工作表明,限制重组除了限制新变种的产生外,还可能产生其他进化后果。
 

悠游姜江

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事实是,现在病毒毒力明显下降,是疫苗打的不够吗?
 

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哪些“不完美的疫苗”鼓励了更高毒力的进化?​

詹姆斯·布尔, 鲁斯托姆·安蒂亚
进化、医学和公共卫生,第 10 卷,第 1 期,2022 年,第 202-213 页,https: //doi.org/10.1093/emph/eoac015
发表:

2022 年 4 月 26 日
文章历史

抽象的​

背景和目标
理论表明,某些类型的针对传染性病原体的疫苗可能会导致变异的进化,从而造成更大的危害,尤其是当它们感染未接种疫苗的个体时。这一理论得到了观察结果的支持,即使用不完善的疫苗来控制鸡的马立克氏病病毒导致病毒进化为对未接种疫苗的鸟类更具杀伤力。这引起了人们的担忧,即使用其他一些疫苗可能会导致类似的有害后果。我们研究了该理论,重点是考虑预期此类结果的制度。
方法
我们评估原始理论中假设的合理性。先前的理论在很大程度上依赖于一种特定形式的传播-死亡率-恢复权衡,并援引了关于进化路径的其他假设。我们回顾了限制传播的死亡率替代方案,并考虑了原始理论中省略的进化途径。
结果
我们的分析缩小了发生有害进化结果的范围,但在各种情况下仍有可能发生。我们建议对感染的宿主内动态和限制毒力的因素的替代模型进行更细致的考虑。我们的分析表明,针对许多病原体的不完善疫苗不会导致未接种疫苗的个体产生毒力增加的病原体。


这一篇, 否定了, 低效疫苗后, 不打疫苗的人群产生高毒性变异的可能. 换句话说,. 低效疫苗最终如果产生病毒逃逸, 生成高毒性品种, 应该是发生在打疫苗的人群?
 

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事实是,现在病毒毒力明显下降,是疫苗打的不够吗?
omicron毒性骤降, 你的感谢的是南非的艾滋病患者,

跟疫苗没有屁关系.

是人类运气.
 

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第二篇, 讲述了一个可怕的故事.

低效疫苗, 如果最终催生高毒性品种.

打过疫苗的人, 会有一定生存几率.

而不打疫苗的, 就会被打疫苗的催生的新品中病毒整死.

一旦出现高毒性品种, 那些不打疫苗的可怜了.


The evolution of MDV to kill unvaccinated chickens at much higher rate than vaccinated chickens is worrisome
 
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